用计算机模拟解释肺癌的耐药性

布里斯托大学和意大利帕尔马大学的科学家已经使用分子模拟来了解对奥西替尼的耐药性。奥昔替尼是一种用于治疗肺癌的抗癌药物。

奥昔替尼与表皮生长因子受体(EGFR)密切相关，后者在许多肿瘤中过度表达。

EGFR参与了信号细胞的增殖，所以它是药物的目标。阻断EGFR效应(抑制它)可以关闭它，所以这是治疗这种疾病的好方法。

Oxitinib是一种有效的抗癌药物，可以通过这种方式发挥作用。如果癌细胞具有特异性(T790M)EGFR突变，它们可以用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。

这是一种所谓的“第三代”EGFR抑制剂，于2017年被批准用于癌症治疗。奥昔替尼是一种共价抑制剂：同样，它通过与EGFR形成化学键不可逆地结合。

尽管患者通常对奥昔替尼有良好的反应，但大多数患者在治疗后一年内出现耐药性，因此药物停止发挥作用。

因为EGFR蛋白发生变异，它产生耐药性，所以药物的结合并不紧密。

近日，帕尔马大学医院内科肿瘤科在门诊患者中发现了一种叫做L718Q的突变。

在这个耐药突变体中，一个氨基酸发生了变化。与其他耐药突变体不同，这种变化如何阻止有效的药物组合尚不清楚，这些信息对于开发克服耐药性的新药非常重要。

现在，医学和计算化学家与临床肿瘤学家之间的合作揭示了蛋白质靶点的细微变化如何导致耐药性。

英国布里斯托大学和意大利帕尔马大学的科学家利用一系列先进的分子模拟技术，发现突变蛋白的结构发生了变化，从而阻止了药物反应并与之结合。

布里斯托大学化学教授阿德里安穆赫兰(Adrian Mulholland)说：“这项研究展示了分子模拟如何揭示耐药性的机制，这可能是微妙而不明显的。

“特别是，这里我们使用了结合量子力学/分子力学(QM/MM)的方法，这使我们能够研究蛋白质中的化学反应。

“这对于研究与生物靶标发生反应的共价抑制剂非常重要，也是制药行业日益关注的焦点。”

他的合作者帕尔马大学药物设计和发现团队的Alessio Lodola教授和Marco Mor教授补充说：“与临床同事密切合作是一种令人兴奋的体验，他们可以识别突变体并帮助分析其效果。

“现在的挑战是利用这一发现，开发针对EGFR突变体的新药，用于未来的癌症治疗。”

这项研究是帕尔马大学食品和医学系药物设计和发现团队的合作。布里斯托尔大学化学学院帕尔马大学医院肿瘤内科和计算化学中心。

这项研究得到了工程和物理科学研究委员会(EPSRC)的支持，并得到了CCP-BioSim项目(www.ccpbiosim.ac.uk)和生物技术和生物科学研究委员会(BBSRC)的部分资助，并使用了布里斯托尔大学的高性能计算机blue crystal(www . acrc . bris . AC . uk)。

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